冷凍干燥技術(shù)旨在通過(guò)升華移除水分，從而在低溫下穩(wěn)定對(duì)熱敏感的藥品，尤其是生物制品。理想的產(chǎn)品應(yīng)具有飽滿的形態(tài)、多孔的海綿狀結(jié)構(gòu)以及均勻的色澤。然而，在實(shí)際生產(chǎn)中，塌陷、噴瓶是常見(jiàn)的破壞產(chǎn)品結(jié)構(gòu)、影響藥品質(zhì)量和安全性的嚴(yán)重缺陷。對(duì)這些現(xiàn)象的深入分析，必須貫穿于從處方設(shè)計(jì)、凍結(jié)過(guò)程、初級(jí)干燥到次級(jí)干燥的整個(gè)工藝鏈條。
一、 塌陷：結(jié)構(gòu)完整性的喪失
塌陷指凍干餅結(jié)構(gòu)的局部或整體性崩塌，形成空洞或致密區(qū)域，是產(chǎn)品在干燥過(guò)程中失去了剛性多孔結(jié)構(gòu)的直接表現(xiàn)。
根本原因： 產(chǎn)品的溫度超過(guò)了其關(guān)鍵溫度閾值——共晶點(diǎn)或玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。
1. 物理化學(xué)機(jī)理：
對(duì)于晶體產(chǎn)品： 其臨界溫度為共晶點(diǎn)。在凍結(jié)階段，溶液中的溶劑(水)和溶質(zhì)在達(dá)到其共晶點(diǎn)溫度時(shí)共同結(jié)晶，形成固相骨架。在初級(jí)干燥(升華干燥)階段，如果產(chǎn)品溫度高于其共晶點(diǎn)，凍結(jié)的溶劑會(huì)局部熔化，形成的液態(tài)水會(huì)溶解周圍的固體基質(zhì)。隨著升華界面的推進(jìn)，這些被溶解的區(qū)域無(wú)法支撐上方的固體結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致孔道閉合、結(jié)構(gòu)塌陷。升華產(chǎn)生的水蒸氣在穿過(guò)這些已塌陷的致密層時(shí)受阻，會(huì)進(jìn)一步加劇塌陷區(qū)域的擴(kuò)展。
對(duì)于非晶體/無(wú)定形產(chǎn)品： 這是生物制品和許多蛋白類藥物更常見(jiàn)的情況。溶液在凍結(jié)時(shí)形成的是非晶態(tài)凍結(jié)濃縮物，而非晶體。其臨界溫度是玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。在Tg'(凍結(jié)濃縮物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度)以下，物料呈堅(jiān)硬的玻璃態(tài)，具有足夠的機(jī)械強(qiáng)度以維持多孔結(jié)構(gòu)。如果在初級(jí)干燥時(shí)產(chǎn)品溫度高于Tg'，物料會(huì)從玻璃態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)橄鹉z態(tài)，粘度急劇下降，流動(dòng)性增加。在自身重量和冰升華產(chǎn)生的界面張力作用下，橡膠態(tài)的基質(zhì)無(wú)法維持其微觀結(jié)構(gòu)，從而導(dǎo)致宏觀上的塌陷。塌陷后的產(chǎn)品水分難以逸出，并在后續(xù)儲(chǔ)存中更易降解。
2. 誘發(fā)因素分析：
處方因素：
塌陷溫度低： 產(chǎn)品本身的共晶點(diǎn)或Tg'過(guò)低是內(nèi)在風(fēng)險(xiǎn)。例如，蔗糖的Tg'約為 -32°C，而甘露醇(晶體)的共晶點(diǎn)較高，約為 -1.5°C，因此以甘露醇為賦形劑的處方更不易塌陷。
賦形劑選擇不當(dāng)： 使用低Tg'的糖類(如果糖)或不具備保護(hù)作用的電解質(zhì)，會(huì)顯著降低整個(gè)體系的塌陷溫度。
工藝參數(shù)因素：
過(guò)高的板層溫度： 這是最直接的原因。在初級(jí)干燥階段，為加速升華而設(shè)置過(guò)高的板層加熱溫度，會(huì)使產(chǎn)品溫度逼近甚至超過(guò)其臨界溫度。
過(guò)高的真空度： 箱體壓力過(guò)低，雖然升華驅(qū)動(dòng)力大，但會(huì)削弱氣體對(duì)流導(dǎo)熱，導(dǎo)致熱量無(wú)法有效從板層傳遞到產(chǎn)品升華界面，反而可能為了維持升華而被迫提高板層溫度，間接引發(fā)塌陷。同時(shí)，極低的壓力會(huì)降低產(chǎn)品的表觀塌陷溫度。
凍結(jié)速率不當(dāng)： 快速凍結(jié)會(huì)產(chǎn)生小冰晶，形成細(xì)小且曲折的孔道，增大升華阻力。慢速凍結(jié)產(chǎn)生的大冰晶則形成更通暢的孔道，有利于升華，產(chǎn)品結(jié)構(gòu)更穩(wěn)固。對(duì)于某些產(chǎn)品，缺少退火步驟是問(wèn)題所在。退火可以使小冰晶再結(jié)晶長(zhǎng)大、使結(jié)晶性成分結(jié)晶更充分，從而提高塌陷溫度并降低升華阻力。
二、 噴瓶：物料的無(wú)序損失
噴瓶是指部分或全部產(chǎn)品從容器(通常是西林瓶)中逸出，輕則在瓶壁、瓶口形成粉末狀或片狀粘附，重則導(dǎo)致產(chǎn)品損失。這不僅造成收率下降，更可能污染凍干機(jī)腔體和相鄰產(chǎn)品，引發(fā)交叉污染。
根本原因： 在凍結(jié)階段，產(chǎn)品內(nèi)部或底部殘留的液態(tài)水在升華初期迅速沸騰、氣化，產(chǎn)生足以將固體物料噴出的爆發(fā)性蒸汽壓。
誘發(fā)因素分析：
凍結(jié)速率與形態(tài)：
“殼狀”凍結(jié)： 這是噴瓶最常見(jiàn)的原因。當(dāng)藥液灌裝到西林瓶后，與制冷板層接觸的底部和側(cè)壁首先凍結(jié)，形成一層凍結(jié)外殼。這層外殼將中心未凍結(jié)的液體密封在內(nèi)。隨著升華開(kāi)始，真空環(huán)境使被封存液體的沸點(diǎn)急劇下降，迅速達(dá)到沸騰狀態(tài)，產(chǎn)生大量蒸汽。這些蒸汽瞬間沖破上方的凍結(jié)外殼，將未干燥的物料一并帶出。
處方因素：
富含泡沫： 在灌裝前，藥液中若含有大量氣泡或容易起泡，凍結(jié)后氣泡被固定在凍塊中。在真空環(huán)境下，氣泡膨脹，成為噴瓶的“氣源”。
溶液濃度與粘度： 濃度過(guò)低、粘度小的藥液更容易在凍結(jié)時(shí)形成不均勻的殼狀結(jié)構(gòu)。
工藝操作因素：
預(yù)凍結(jié)束后的泄壓操作： 如果在預(yù)凍結(jié)束后、抽真空開(kāi)始前，先向箱體內(nèi)注入空氣(即使是無(wú)菌空氣)，箱內(nèi)壓力回升可能導(dǎo)致部分已凍結(jié)的產(chǎn)品表面發(fā)生微融。當(dāng)再次抽真空時(shí)，這些微融的液體迅速汽化，引起噴瓶。
升華速率過(guò)快： 在初級(jí)干燥初期，過(guò)快地提高板層溫度和降低箱體壓力，會(huì)使升華界面熱量輸入過(guò)于劇烈，導(dǎo)致產(chǎn)品表層以下的部分冰晶瞬間大量升華，蒸汽來(lái)不及通過(guò)已干燥層的孔隙逸出，壓力積聚而引發(fā)噴瓶。
三、 綜合防治策略：基于質(zhì)量源于設(shè)計(jì)
1.處方優(yōu)化： 這是根本。通過(guò)篩選合適的賦形劑，如使用高Tg'的糖類與聚合物組合，可顯著提高產(chǎn)品的塌陷溫度，增強(qiáng)凍干餅的機(jī)械強(qiáng)度。
2.工藝開(kāi)發(fā)與表征：
確定關(guān)鍵溫度： 必須通過(guò)差示掃描量熱法測(cè)定產(chǎn)品的共晶點(diǎn)/Tg'，并通過(guò)凍干顯微鏡直觀觀察實(shí)際塌陷溫度。這是設(shè)定安全工藝窗口的基礎(chǔ)。
優(yōu)化凍結(jié)工藝： 采用受控的慢速凍結(jié)或引入退火步驟，可以有效改善冰晶形態(tài)和大小分布，消除殼狀凍結(jié)，從根本上預(yù)防噴瓶，并為高效、安全的升華干燥創(chuàng)造條件。
設(shè)計(jì)穩(wěn)健的干燥曲線： 初級(jí)干燥的板層溫度和箱體壓力必須設(shè)置在能確保產(chǎn)品溫度始終低于其臨界溫度的范圍內(nèi)。通過(guò)過(guò)程分析技術(shù)(如電阻法、氣壓溫度測(cè)量法)實(shí)時(shí)監(jiān)控產(chǎn)品溫度和升華界面推進(jìn)情況，是保證工藝穩(wěn)健性的關(guān)鍵。
設(shè)備與容器確認(rèn)： 確保凍干機(jī)板層溫度均一性良好，避免邊緣產(chǎn)品因受熱過(guò)多而塌陷。同時(shí)，西林瓶的幾何形狀和傳熱性能也會(huì)影響凍結(jié)和干燥行為，需在工藝放大時(shí)予以考慮。
結(jié)論：
凍干藥品的塌陷、噴瓶并非孤立的偶然事件，而是處方組成與工藝參數(shù)不匹配所觸發(fā)的必然結(jié)果。對(duì)共晶點(diǎn)、玻璃化轉(zhuǎn)變溫度等核心物理化學(xué)參數(shù)的深刻理解，是解析這些缺陷的鑰匙。通過(guò)質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念，在研發(fā)早期進(jìn)行系統(tǒng)的處方篩選和工藝表征，設(shè)計(jì)出遠(yuǎn)離臨界狀態(tài)的、穩(wěn)健的凍干工藝，是杜絕這些外觀缺陷、確保藥品內(nèi)在質(zhì)量與生產(chǎn)成功的途徑。
